Présentation de la société : CNRS

Le Centre national de la recherche scientifique est un organisme public de recherche pluridisciplinaire placé sous la tutelle du ministère de l’Enseignement supérieure et de la Recherche. Créé en 1939 et dirigé par des scientifiques, il a pour mission de faire progresser la connaissance et être utile à la société dans le respect des règles d’éthique, de déontologie et d’intégrité scientifique.

Missions

Sujet de thèse :
Les G-quadruplexes (G4) sont des structures secondaires formées à partir de séquences d’ADN et d’ARN riches en guanine, qui se replient en conformations spécifiques constituées de quatre guanines disposées de manière planaire pour former des tétrades. Ces structures peuvent adopter une variété de topologies, notamment parallèles, antiparallèles ou hybrides. L’existence des G4, ainsi que leur localisation fréquente dans des régions génomiques fonctionnelles et dans les régions 5' non traduites (5'-UTR) des ARN, souligne leur importance dans la régulation de processus moléculaires et cellulaires majeurs tels que la transcription, la traduction, la réplication et la régulation épigénétique. Les G4 sont également impliqués dans le développement de nombreuses pathologies humaines, allant des maladies neurodégénératives aux cancers.

Une grande variété de ligands naturels ou synthétiques des G4 a été identifiée, dont plusieurs présentent un potentiel thérapeutique prometteur. Toutefois, leur sélectivité vis-à-vis des différentes topologies de G4 demeure encore mal caractérisée. Nos travaux actuels ont permis l’identification de 12 nouveaux ligands G4 dérivés de bases de Schiff, dont certains semblent présenter des capacités de stabilisation différenciées selon les structures G4 ciblées.

Dans une première phase, la sélectivité des 12 ligands G4 sera évaluée par modélisation moléculaire, en analysant leurs interactions avec différentes topologies de G4, complétée par des déterminations d’énergie libre associées à la stabilisation des G4. Cette approche computationnelle vise à identifier les ligands les plus prometteurs sur la base de leur sélectivité structurale, sélectivité qui sera ensuite validée expérimentalement par des mesures de FRET, de dichroïsme circulaire (CD) et de spectroscopie UV.

Dans une seconde phase, réalisée au sein du laboratoire CRAN, les ligands G4 sélectionnés feront l’objet d’une cartographie génomique (par les techniques haut débit CUT&Tag et G4access) dans des modèles cellulaires de cancer, permettant l’identification de leurs cibles génomiques et la vérification de leur sélectivité de liaison. En parallèle, une analyse transcriptomique sera menée afin d’établir des corrélations entre la stabilisation des G4 et la régulation de l’expression génique.
Contexte :
Le projet de doctorat proposé se déroulera en deux périodes consécutives de 18 mois : la première à l’Université Paris Cité (laboratoire ITODYS) et la seconde à l’Université de Lorraine à Vandœuvre-lès-Nancy (laboratoire CRAN) . L’étudiant(e) sera inscrit(e) à l’Université Paris Cité, au sein de l’École Doctorale 388 « Chimie Physique et Chimie Analytique de Paris Centre ».

Cette thèse est financée dans le cadre du programme MITI (Mission pour les Initiatives Transverses et Interdisciplinaires) , qui vise à soutenir des projets de recherche interdisciplinaires et transversaux.

Tous les moyens nécessair
Voir plus sur le site emploi.cnrs.fr…

Conditions particulières d'exercice

Le Centre national de la recherche scientifique est l’une des plus importantes institutions publiques au monde : 34 000 femmes et hommes (plus de 1 000 laboratoires et 200 métiers) , en partenariat avec les universités et les grandes écoles, y font progresser les connaissances en explorant le vivant, la matière, l’Univers et le fonctionnement des sociétés humaines. Depuis plus de 80 ans, y sont développées des recherches pluri et interdisciplinaires sur tout le territoire national, en Europe et à l’international. Le lien étroit que le CNRS tisse entre ses missions de recherche et le transfert vers la société fait de lui un acteur clé de l’innovation en France et dans le monde. Le partenariat qui le lie avec les entreprises est le socle de sa politique de valorisation et les start-ups issues de ses laboratoires (près de 100 chaque année) témoignent du potentiel économique de ses travaux de recherche.

Profil recherché

Contraintes et risques :